Los Caballeros de Malta eran una orden religiosa católica romana y militar con carta pontificia propia, establecida en el siglo XI. El grupo fue fundado por mercaderes amalfitanos en Jerusalén como orden monástica que gestionaba un hospital para atender a los peregrinos cristianos en Tierra Santa. La misión principal de los Caballeros era atender a los peregrinos enfermos, pobres o heridos que regresaban de Tierra Santa.
En 1530, tras largos desplazamientos por Europa, el Papa Clemente VII llegó a un acuerdo con Carlos V de España, soberano de Malta como rey de Sicilia, para proporcionar a los caballeros un hogar permanente en Malta, Gozo y el puerto norteafricano de Trípoli.
A los otomanos no les hizo ninguna gracia ver a los Caballeros restablecidos y desarrollándose en Malta y Trípoli, después de permitirles escapar de su anterior bastión de Rodas. Las fuerzas otomanas atacaron Birgu y el fuerte de San Angelo, pero pronto se dieron cuenta de que estaba demasiado bien fortificado para ser tomado fácilmente.
Decidieron tomar Mdina en su lugar, pero la ciudad también se levantó en armas y se decidió no atacar.
Mientras tanto, su flota anclada en el puerto de Marsamxett es atacada por fuerzas de socorro. Cambiando de planes de nuevo, los otomanos atacan Gozo y su ciudadela. Aunque también fuertemente fortificada, se hicieron con el control de la isla.
Sabiendo que los otomanos no tardarían en intentar tomar Malta de nuevo, los Caballeros se dispusieron a fortificar el fuerte de San Ángelo y construyeron los fuertes de San Miguel y San Elmo al otro lado del puerto.
Hasta 1565 los Caballeros aún esperaban reconquistar algún día Rodas, pero el Gran Asedio les hizo decidir quedarse en Malta y construir allí una fortaleza. Reconocieron que la ubicación podría ser un valor estratégico.
Construyeron varias estructuras como parte de grandes proyectos, entre los que destacan:
En el siglo XVIII, los Caballeros consiguieron la soberanía sobre Malta, desvinculándose del Reino de Sicilia.
Ese gobierno soberano sólo duró unas décadas, con el ascenso al poder de Napoleón y la creciente aversión a los Caballeros entre los malteses.
Napoleón consiguió apoderarse de Malta en 1798, con escasa resistencia por parte de los Caballeros, aunque los propios franceses fueron derrocados por revolucionarios malteses que recibieron el apoyo de Gran Bretaña. Aunque los Caballeros intentaron recuperar el control, Malta se convirtió oficialmente en colonia del Imperio Británico en 1813.